二、人乳头状瘤病毒(HPV)与宫颈癌的关系
(一)人乳头状瘤病毒感染是宫颈癌的主要流行因素
流行病学资料结合实验室的证据已经确定了HPV与宫颈癌的病因关系。即HPV感染是宫颈癌发生的必要条件。病例-对照研究是检验病因假说的一种分析流行病学方法。表2列出了8项关于HPV感染与宫颈癌危险性之间关系的病例-对照研究。不论是在拉丁美洲采用准确性较低的检测技术(FISH)进行的大规模流行病学研究,还是采用较高灵敏度检测技术的小样本量研究。所有的结果均显示HPV感染与宫颈癌有明显的相关性(OR=3.6-61.6),尤其是HPV16型和18型。Munoz等在哥伦比亚和西班牙(宫颈癌发病率前者比后者高8倍)进行的人群基础上的病例-对照研究中,包括436例组织学确诊的病例和随机抽取的387例来自病例所在人群的对照,同时采用了三种HPV DNA检测技术(ViraPap、SH和PCR)。这一研究避免了人群和地区的选择性偏倚,同时又考虑到检测技术间的差异,在调整了一些混杂因素后三种检测方法都得出相同的结论:在两个国家中HPV16,18,31,33和35型与宫颈癌均呈强相关性,提示HPV与宫颈癌可能具有病因关系。
队列研究是用来检验疾病病因假说、确定疾病流行因素的另一种重要的分析流行病学方法,它能够直接体现HPV感染与宫颈癌发生的时序性,更有力地验证病因假说。队列研究有两种类型:前瞻性队列研究和回顾性队列研究。表3列出了3项前瞻性队列研究和4项回顾性队列研究。3项前瞻性队列研究均表明HPV阳性对象较HPV阴性对象发生病变的危险性大,尤其是HPV16、18阳性的对象。如Campion对100例轻度宫颈上皮内病变(CIN I)随访了两年多,56%的HPV16、18阳性者进展为重度宫颈上皮内病变(CIN III),而HPV6阳性的对象仅20%病变发生进展。该项研究证明了HPV16/18阳性对象的发病危险大。在4项回顾性队列研究中,一项(Caussy等)研究没有得出确定结果,该研究是对诊断前2年收集的组织标本,采用原位杂交方法进行HPV DNA检测,结果队列中的病变标本和非病变标本的HPV阳性率没有差异。但同一年,同样的设计并采用同样的原位杂交方法,Murthy等则得出与其相反的结论,有63例宫颈不典型增生发展为原位癌,对组织标本检测HPV16/18,阳性率为68.3%,而44例非进展性不典型增生HPV16/18阳性率为27.3%,相对危险度为5.9(95%CI:2.5-14.1), 具有显著的统计学意义。其余2项回顾性队列研究所得结论与Murthy一致。
Bosch和Manos等通过收集来自22个国家的1008份宫颈癌活检标本作PCR检测,发现93%的肿瘤中都可以检测到HPV DNA,而且各国间无显著差异。新近Manos等又重新分析了该研究中HPV阴性的病例,结合先前的数据,排除样本量不足的因素,发现在世界范围内宫颈癌的HPV检出率达99.7%。这是迄今为止所报道人类肿瘤致病因素中的最高检出百分数,同时表明HPV感染与宫颈癌的相关具有普遍意义。此外,在细胞学和分子生物学方面也获得了人乳头状瘤病毒致癌的有力证据。 |