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人乳头状瘤病毒(HPV)与宫颈癌

人乳头状瘤病毒的流行状况
(一)型别和分布
HPV属于嗜上皮性病毒,在人和动物中分布广泛,有高度的特异性,种间不存在交叉感染。目前确定的HPV型别约有80余种,依其感染的上皮所在部位分为皮肤型HPV和生殖道上皮HPV,大约35种型别涉及生殖道感染,约20种与肿瘤相关。依据不同型HPV与癌发生的危险性高低分为低危险型HPV如HPV6,11,42,43,44等,常引起外生殖器湿疣等良性病变包括宫颈上皮内低度病变(CIN1),高危险型HPV如HPV16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,与宫颈癌及宫颈上皮内高度病变(CIN2/3)的发生相关,尤其是HPV16和18型。来自世界范围的宫颈癌组织标本的研究发现,HPV16和18型感染率最高,在检出的所有型别中,HPV16占50%,HPV18占14%,HPV45占8%,HPV31占5%,其它型别的HPV占23%。HPV16、18型感染很普遍,没有明显的地区差异,有些HPV型别有地理位置的差异,如HPV45型在来自非洲西部宫颈癌组织中很常见,而HPV39和59型仅在美洲的中部和南部宫颈癌组织中出现,HPV52,58在中国妇女中检出率较高。HPV的型别还与宫颈癌的病理类型有关,在宫颈鳞状上皮细胞癌中HPV16占主要地位(51%的鳞状上皮细胞癌标本),而在宫颈腺状上皮细胞癌(56%腺状上皮细胞癌标本)和宫颈腺鳞细胞癌(39%腺鳞细胞癌标本)中HPV18占主要地位。

(二)感染人群

    HPV感染率高低主要取决于人群的年龄和性行为习惯。HPV感染是一种通过性生活传播的疾病,通常是没有症状的。在大多数国家,HPV感染非常常见。全世界妇女中,每年约有10-15%的新病例。年轻的性活跃妇女HPV感染率最高,感染的高峰年龄在18-28岁。对于性行为活跃的妇女,宫颈感染至少一种HPV的终生累积概率非常高,可高达40%。HPV可检出期比较短(2-3年),估计HPV的发病率近似于患病率。虽然大部分妇女HPV感染期比较短,一般在8-10个月左右便可消失,但仍有大约10-15%的35岁以上的妇女有持续感染的情况。这些持续感染HPV的妇女,有更高的风险患宫颈癌。妇女还可反复感染HPV,也可同时感染几种不同亚型。由于HPV感染通常没有明显的临床症状,所以很难估计影响HPV感染的危险因素,但HPV的感染与性行为因素有关,这一点已经明确,其它可能的危险因素包括口服避孕药、怀孕以及细胞介导的免疫功能损害等。许多研究发现随着年龄的增长宫颈HPV的感染率明显下降,而且这一点并不依赖于妇女性行为方面的因素,可能与免疫功能限制或清除HPV感染有关。相反,宫颈癌的发病率却随着年龄的增长而增高,三者之间的关系总结下图。最近中国医学科学院肿瘤研究所/肿瘤医院在宫颈癌的高发区进行的调查研究显示,35-50岁妇女的生殖道高危型HPV感染率很高(24%左右),远高于同年龄阶段世界范围的感染率(5-10%),而且处于持续状态,没有显著的上升和下降趋势。所作的病因学研究也表明,生殖道感染高危型HPV是当地妇女宫颈癌和宫颈上皮内瘤样变(CIN)高发的主要危险因素,100%的宫颈癌患者的高危型HPV感染为阳性,高度病变(CIN II和CIN III)中约97%为阳性,低度病变(CIN I)中约61.4%。与正常对象相比,HPV感染的相对危险度(OR)在宫颈上皮内高度病变及癌症(≥CIN II)和低度病变(CIN I)中分别为254.2和26.4。

 

二、人乳头状瘤病毒(HPV)与宫颈癌的关系
(一)人乳头状瘤病毒感染是宫颈癌的主要流行因素

    流行病学资料结合实验室的证据已经确定了HPV与宫颈癌的病因关系。即HPV感染是宫颈癌发生的必要条件。病例-对照研究是检验病因假说的一种分析流行病学方法。表2列出了8项关于HPV感染与宫颈癌危险性之间关系的病例-对照研究。不论是在拉丁美洲采用准确性较低的检测技术(FISH)进行的大规模流行病学研究,还是采用较高灵敏度检测技术的小样本量研究。所有的结果均显示HPV感染与宫颈癌有明显的相关性(OR=3.6-61.6),尤其是HPV16型和18型。Munoz等在哥伦比亚和西班牙(宫颈癌发病率前者比后者高8倍)进行的人群基础上的病例-对照研究中,包括436例组织学确诊的病例和随机抽取的387例来自病例所在人群的对照,同时采用了三种HPV DNA检测技术(ViraPap、SH和PCR)。这一研究避免了人群和地区的选择性偏倚,同时又考虑到检测技术间的差异,在调整了一些混杂因素后三种检测方法都得出相同的结论:在两个国家中HPV16,18,31,33和35型与宫颈癌均呈强相关性,提示HPV与宫颈癌可能具有病因关系。

    队列研究是用来检验疾病病因假说、确定疾病流行因素的另一种重要的分析流行病学方法,它能够直接体现HPV感染与宫颈癌发生的时序性,更有力地验证病因假说。队列研究有两种类型:前瞻性队列研究和回顾性队列研究。表3列出了3项前瞻性队列研究和4项回顾性队列研究。3项前瞻性队列研究均表明HPV阳性对象较HPV阴性对象发生病变的危险性大,尤其是HPV16、18阳性的对象。如Campion对100例轻度宫颈上皮内病变(CIN I)随访了两年多,56%的HPV16、18阳性者进展为重度宫颈上皮内病变(CIN III),而HPV6阳性的对象仅20%病变发生进展。该项研究证明了HPV16/18阳性对象的发病危险大。在4项回顾性队列研究中,一项(Caussy等)研究没有得出确定结果,该研究是对诊断前2年收集的组织标本,采用原位杂交方法进行HPV DNA检测,结果队列中的病变标本和非病变标本的HPV阳性率没有差异。但同一年,同样的设计并采用同样的原位杂交方法,Murthy等则得出与其相反的结论,有63例宫颈不典型增生发展为原位癌,对组织标本检测HPV16/18,阳性率为68.3%,而44例非进展性不典型增生HPV16/18阳性率为27.3%,相对危险度为5.9(95%CI:2.5-14.1), 具有显著的统计学意义。其余2项回顾性队列研究所得结论与Murthy一致。

    Bosch和Manos等通过收集来自22个国家的1008份宫颈癌活检标本作PCR检测,发现93%的肿瘤中都可以检测到HPV DNA,而且各国间无显著差异。新近Manos等又重新分析了该研究中HPV阴性的病例,结合先前的数据,排除样本量不足的因素,发现在世界范围内宫颈癌的HPV检出率达99.7%。这是迄今为止所报道人类肿瘤致病因素中的最高检出百分数,同时表明HPV感染与宫颈癌的相关具有普遍意义。此外,在细胞学和分子生物学方面也获得了人乳头状瘤病毒致癌的有力证据。

评价人乳头状瘤病毒与宫颈癌关系的病例-对照研究

文献年代 地区
      病例
       非病例
危险度比值比*
数目
HPV阳性率
数目
HPV阳性率
Eluf-Neto,1994 巴西
199
84
225
17
37.1
Fuchs ,1988 德国
44
72
31
10
23.1
Lorincz,1987 /南美洲
39
82
31
19
19.2
McCance, 1985 英格兰
13
92
17
18
52.4
Munoz,1992 西班牙
142
69
130
5
46.2
哥伦比亚
87
72
98
13
15.6
Peng,1991 中国
101
35
146
1
32.9
Reeves,1989 拉丁美洲
759
62
1467
32
9.1
赵方辉等,2001 中国
86
98
1784
14
25.4
* 计算时考虑了调整因素
(二)HPV感染在宫颈癌疾病自然史中的作用
    HPV感染的疾病谱通常分为潜伏感染期、亚临床感染期、临床症状期和HPV相关的肿瘤期。宫颈癌也有一系列的前驱病变,人们将能进展到浸润癌的宫颈病变称为宫颈不典型增生,在细胞学上称鳞状上皮内病变(SIL);在病理上称宫颈上皮内瘤变(CIN),通常又根据严重程度分成三级:宫颈上皮内轻度瘤变(CIN I)、宫颈上皮内中度瘤变(CIN II)和宫颈上皮内高度瘤变(CIN III)。并不是所有的HPV感染者和CIN都会进展为癌,Nasiell等人随访了555例病理诊断为CIN I的病人,平均随访时间为43月,发现62%的病人病情转归为正常,22%的病人病情维持原状,16%的病人病情发生进展;对894例病理诊断为CIN II的病人随访65个月,结果54%的病人病情转归为正常,16%的病人病情维持原状,30%的病人病情发生进展。有关HPV感染和CIN对象进展的研究还有很多,它们能否进展到宫颈上皮内高度病变和癌症,主要取决于以下三方面因素:病毒因素、宿主因素和环境协同因素。考虑到病毒因素,最明显的是HPV的型别。在宫颈低度病变的妇女中,癌相关型HPV(高危型HPV)感染阳性的妇女宫颈病变进展的危险性大于非癌相关型HPV(低危型HPV)感染或HPV阴性的妇女,除病毒的型别外,横断面研究分析体内HPV DNA含量水平与宫颈病变进展呈正相关。此外HPV首次感染的时间也很重要,因为细胞核不典型增生的程度随病毒的持续感染加重。与宫颈病变进展相关的最重要的宿主因素是免疫功能,其它还有产次、激素和营养状况等。影响宫颈病变进展的环境协同因子与宫颈癌的危险因素基本一致,同时感染其它性传播病原体如衣原体等也增加了病变进展的危险性。下图显示了HPV感染最终致癌的机理模式:
    流行病学建立病因关系的推断标准包括关联的强度、关联的一致性、特异性、符合性、时序关系、剂量反应关系、实验证据及医学和生物学上的合理性。迄今为止,几乎所有的流行病学及实验室的数据都显示HPV与宫颈癌的高度相关,其相对危险度或危险度比值比在3-250之间不等;实验动物和组织标本研究还表明HPV DNA检测的含量与宫颈病变程度成正相关;而且HPV感染与宫颈癌的发生有时序关系,符合生物学现象。这些强有力地支持了HPV感染与宫颈癌之间的因果关系。对HPV感染与宫颈癌关系的研究有助于人乳头状瘤病毒疫苗的研制,使人类最终免受宫颈癌及其它HPV相关疾病的危害。

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